별표 1 무균 의약품 제조의 항목 별 Key word !

💉 의약품 제조 및 품질관리 규정 (GMP) 별표 1

🧪 무균의약품 제조 완벽 분석!

무균의약품 제조, 어렵게 느껴지셨나요? 😓
CGMP 별표 1을 기준으로 핵심 키워드와 운영방식을 항목별로 정리해봤습니다.

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1️⃣ 범위 (Scope)

🔹 무균 제품 유형 (원료, 완제, 포장자재)
🔹 공정 변화: 수동 → 자동, 폐쇄형 시스템 활용
🔹 제조 전반에 대한 지침 제공

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2️⃣ 원칙 (Principle)

🛡️ 오염 최소화, 작업자 훈련 필수
🔍 품질위험관리 기반 설계 및 모니터링
♻️ 지속적 개선 필수 (Continuous Improvement!)

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3️⃣ 의약품 품질시스템 (PQS)

📊 품질 위험관리 전 주기 적용
🛠️ CAPA 분석 & 이행
🔐 무균시험, 환경모니터링 일탈조사 → 출하 전 필수!

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4️⃣ 시설 (Premises)

🏭 청정등급 분류 (A/B/C/D)
🌬️ 공기흐름/차압 관리
🧽 청소 및 소독 방법 철저 관리!

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5️⃣ 설비 (Equipment)

🧰 설비 설계 문서화
🧼 세척절차 검증 & 오염 최소화
🌡️ 정기적인 유지보수 및 적격성평가

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6️⃣ 지원설비 (Utilities)

🚿 제조용수 품질 관리 (TOC, 전도도 등)
🔥 증기, 가스, 진공 시스템 → 멸균필터 및 모니터링
💧 바이오필름 & 미생물 증식 예방

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7️⃣ 작업원 (Personnel)

🧍 최소 인원 작업, 무균적격성 평가 필수
👕 갱의 절차/작업복 관리
🧼 손, 장갑, 활동 통제 → 무균 유지 핵심!

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8️⃣ 제조 및 구체적인 기술

🔄 무균공정/멸균공정/FFS/BFS 등 최신 기술 총망라
🧪 멸균 전 최대 허용시간, 필터 검증, 온도맵핑, 방사선 등
📦 용기 완전성 시험(CCIT) & 이물검사 포함

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9️⃣ 환경 및 공정 모니터링

🌡️ 입자/생물성입자/무균공정 모의시험 등 총괄 모니터링
📉 경향분석 → Action/Alert Level 설정
🧫 표면균, 낙하균, 부유균까지 정밀관리!

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🔟 품질관리 (Quality Control)

✅ 무균시험, 바이오버든 기준 설정
🔬 성장촉진시험 포함 QC 시험 수행
🌟 신속 미생물시험법 (RMM) 밸리데이션 중요!

항목	Key word 및 운영사항
1. 범위 (Scope)	- 무균의약품 유형 (원료의약품, 첨가제, 1차 포장자재 및 완제의약품), 포장단위 (일회용/다회용) - 공정 (수동 → 자동시스템), 기술 (저분자 제조시스템/폐쇄형 시스템) - 무균의약품 제조에 대한 지침 제공
2. 원칙 (Principle)	- 오염될 위험을 최소화, 지속적 검증, 작업원의 자격과 경험/훈련 및 행동요건 - 품질위험관리 원칙에 따라 관리 (우선순위로 적절한 설계, 절차서의 이행, 모니터링 시스템 적용) - 오염관리 전략 규정, 위험요소 관리에 활용, 모니터링 방안의 효과성 평가, 시스템간의 상호작용 이해 → 지속적 개선 (Continuous improvement!!)
3. 의약품 품질시스템 (PQS)	- 의약품 품질 시스템의 모든 활동이 효과적으로 관리되어 오염위험이 최소화됨을 보장하여야 함. - 전주기 효과적인 위험관리 시스템 적용! - 충분한 지식 및 전문성 필요 - 절차/공정/설비 오류에 대한 근본원인 분석과 적절한 CAPA 이행 - 위험관리 문서화, 지속적 품질관리, 정기적인 제품품질평가 검토 - 용기의 완전성, 오염위험, 제품보관 및 보증, 품질저하 방지 - 품질보증부서 책임자의 권한과 역할 - 무균시험 부적합 조사, 환경모니터링 일탈 조사 (출하 전!)
4. 시설 (Premises)	- 공정, 설비, 프로세스의 설계 → 오염방지, 오염관리전략, 청정도 등급 분류 (A/B/C/D), 청소/소독 용이, 배수실관리 (Air break, 역류방지 트랩) - 장비와 물질을 이송하는 것은 가장 큰 잠재적인 오염원 중 하나! → 청정등급 저해활동 평가, 관리, 단일방향 설계, 에어락 설치 - 공기흐름관리 (차압관리, 공기흐름패턴 시험(at rest, in operation)) - Barrier 관리 (RABS, Isolator) → 공기흐름패턴 시험, 글로브 관리 (완전성 시험, 교체주기, 육안검사) - 청정도 작업실 적격성평가 (부유입자/필터완전성/공기흐름량/실시간 차압,풍속, 정기적 필터교체, 평가주기) - 청소 및 소독 방법 (소독제 성능시험), 청소방법 현장점검, 청소/소독 방법 절차 관리
5. 설비 (Equipment)	- 설비 설계에 대한 문서화된 상세 기술서 구비 (공정/기기도면 등) - 세척절차 검증 (잔류물이나 잔해제거, 공정 중 소독 전 오염최소화) - 무균공정 부품 (직접 접촉/간접 접촉)의 멸균 - 설비의 적격성평가, 모니터링, 계획된 유지보수 (멸균기, SIP 정기적격성평가 관리, 컨베이어벨트 설계, 미립자 계수 장치)
6. 지원설비 (Utilities)	- 제조용수관리 (처리장치/분배시스템에 대한 설계, 구축, 설치, 시운전, 적격성평가, 모니터링, 유지보수 → 오염발생 위험 최소화) : Dead leg 방지, 배관검사, 필터관리, 계절 변화 영향 고려, 바이오필름 형성 최소화, 미생물 성장위험 최소화 (주사용수 70도 이상 연속 순환 등) - 제조단위의 출하승인 전 제조용수 품질 확인 및 검증 승인 - 제조용수 시스템에 대한 모니터링 (정기), 검체 채취 프로그램 (정해진 주기 모든 배출구/사용점에서 채취, 적격성 평가 데이터 기반 (매일 하나 이상 검체 포함) - 총 유기탄소 (TOC) 및 전도도 등에 대한 연속적 모니터링 시스템 (주사용수) - 직접 멸균제로 사용되는 증기 (최소 요구수준의 품질사항 모니터링, 청정등기에 대한 품질평가 (불응축가스, 건조도, 과열도 등) - 가스 및 진공시스템 (무균공정 사용 가스 최종사용점에서 멸균등급필터 (0.22 um)여과, 필터의 완전성 테스트 수행, 사용지점에서의 정기적 미생물 모니터링 실시, 역류방지 매커니즘 마련) - 가열 및 냉각시스템 유압시스템 (해당시스템 충전실 밖에 위치, 누출감지 시스템 마련)
7. 작업원 (Personnel)	- 충분한 수의 적절한 인원 배치 (교육훈련/경험) - 청정실 최소한의 필수인원 작업 수행 (최대인원 설정 및 문서화, 최초 적격성평가&무균 공정 모의시험) - 모든 작업원: 정기적인 교육훈련 (미생물학, 작업, 오염관리, 무균기술, 무균의약품 보호), 갱의 적격성 평가, 준수사항에 대한 평가 - Grade A/B 출입 작업원: 무균 갱의/행동기준 교육훈련, 연간 재평가 (무균 갱의절차 준수 여부), 갱의 평가 통과, 무균공정 모의시험 참가 등 자격필요 - 무균 작업원에 대한 Disqualification 프로그램 운영 --> 해당 절차가 자사에 있는가?  - 작업원의 위생관리 (건강상태나 질병) - 청정 구역 출입관리 (외부인원, 동물/미생물 공정 작업 등에대해서는 효과적인 오염제거 및 출입절차 준수하지 않는 한 청정구역 출입불가) - 청정구역 반입 물품 관리 (손목시계, 장신구, 화장, 휴대폰, 기타 개인물품 반입제한), 필요시 사용구역에 맞게 세척 및 소독 가능 시 반입 - 청정실 갱의 및 수세방법 절차화 - 작업복 관리 (갱의직전 육안검사, 멸균횟수 관리, 사용횟수), 청정등급별 요구되는 작업복 및 복장규정, 외부의류 반입 규정 (Grade B/C), 작업복 및 작업용 양말은 갱의구역 및 공정에 오염위험성이 없어야 함. - 장갑소독 및 오염 시 즉시 교체! - 작업복의 세탁, 포장관리 (작업복 적격성평가, 최대 세탁횟수, 멸균주기 포함) - 자사 문서 확인해보자! - 격렬한 활동 통제, 움직임 최소화, 무균작업 기술 준수 (공기흐름 변화 방지), 공기흐름 시각화 연구, 교육훈련 프로그램과 연계 수행
8. 제조 및 구체적인 기술 (Production and Specific Technologies)	8.1 최종멸균 제품: 1차 포장용기/구성품 세척, 충전작업 (최소한 Grade C), 충전 전 바이오버든/미립자 수 감소 전력, 최대 허용시간 설정 8.2 무균작업준비 및 무균공정: 무균공정 규정, 오염관리 전략에 따른 관리, 간섭최소화 (터널멸균, ALUS, SIP), 무균 연결/조작, Intervention, 단계별 시간관리/검증된 최대 허용시간 관리, 작업원의 무균작업 8.3 무균제품의 최종공정: 최종 용기 밀봉, 완전성 시험, 검체 채취 계획, CCIT (안정성, 운송등 고려), 이물검사 (수동/자동) 8.4 무균: 멸균공정 검증 (멸균 전 최대시간, 물리적 측정, 생물학적 지표 (양성대조, 공급자/운송/보관), 적재패턴 검증(최대/최소), 멸균기록 관리 → 멸균기 적재패턴 검증 시 최대 뿐만아니라 최소에 대한 평가도 포함되어야 한다!  8.5 가열 멸균: 정확도와 정밀도를 가진 설비 사용, 멸균주기 검증, 멸균시간 측정 (온도 도달 이후), 냉각 기간 중 적재물 오염관리, 냉각용 액체/가스 8.6 습열 멸균: 오염방지 포장, 건조(육안관리), 응축수 배수 위치온도관리, 멸균기 누출시험 (주기적), 공기제거, 온도 맵핑, 열침투, 재현성 연구 8.7 건열 멸균: 엔도톡신/발열성물질 제거, 공기 (헤파필터, 필터완전성, 1회 / 6개월), 엔도톡신 첨가용기 (엔도톡신 정량화/회수효율입증) 8.8 방사선 멸균: 열에 민감함 원자재/제품 멸균 8.9 에틸렌 옥사이드 (EO)멸균: 제품영향검토, 잔류가스 제거 증명, 고려사항 (가스농도/압력/양/습도/온도/노출시간) 8.10 최종용기에 담긴 상태에서 멸균할 수 없는 의약품의 여과: 바이오버든 관리 (프리필터/최종필터), 여과시스템 설계, 필터 밸리데이션, PUPSIT, 벤트필터 관리 8.11 성형/충전/밀봉 (FFS) 기술: 적격성평가 (환경모니터링, 갱의, 필터완전성 시험, 공정기간 등), 위험에 기반한 유지관리 절차 확립 8.12 블로우/충전/밀봉 (BFS) 기술: Grade D 설치, 위험기반 환경모니터링, 적격성평가, 시험절차 검증, 몰드관리 8.13 동결건조: 이송/적재/하역 간섭최소화, 자동시스템 운용, 시스템 완전성 (멸균 후/동결건조 중 유지), 챔버의 진공/누출검사, 최대허용 공기누출량 관리 (매주), 트레이 변형/손상보증, 적재패턴관리, 기구멸균 8.14 폐쇄형 시스템: 수동 조작위험 줄이도록 설계, 무균성유지, 무균연결장치 완전성 보장 8.15 일회용 시스템 (Single use system, SUS): 접촉표면사이 상호작용 (E&L), Leakage Risk, 멸균공정 검증, 공급자 평가, 조립/연결 등에 대한 검증
9. 환경 및 공정 모니터링 (Environmental and Process monitoring)	9.1 일반사항: 오염관리 전략의 일부분, 개별요소 별 신뢰성은 제한적, 총입자/생물성입자/온도/습도/무균 공정모의시험, 모니터링 시스템 운영 9.2 환경 및 공정 모니터링: 환경모니터링 프로그램 (Action/Alert level관리), 위험평가, 공기시각화 연구, 효과성 평가, 개별요소 정기적 모니터링 (청정실/작업원 등) 9.3 환경 모니터링-총입자: 부유입자 농도 한계 기준, 실시간 모니터링 (부유입자, Grade A, B(권고)), 모니터링 검체량은 적격성평가 검체량과 일치 9.4 환경 및 작업원 모니터링 - 생물성 입자: 표면균 (장갑/작업복/표면), 낙하균, 부유균 관리, Grade A의 연속적인 생물성입자 모니터링 (부유균 or 낙하균), 작업원 모니터링 (표면균), 품질부서가 주기적으로 감독, 검체채취방법, 회수효율성, 한계기준, 균동정 (Grade A/B 종 수준 확인, Grade C/D고려) 9.5 무균공정 모의시험 (배지충전시험): 정기적 검증, 공정모사, 모든 무균공정 평가, 무균조작/간섭고려 (내재적/시장간섭), 불필요한 오염위험 정당화도구로 활용 금지! 최악 조건 Worst case반영, 간섭행위 기록, 최대허용시간, 모의시험 (초기 연속 3회, 연 2회), 충전 용기 갯수, 미생물 성장확인 (종수준 식별), 재밸리데이션 완료 후 생산
10. 품질관리 (Quality control)	- 원자재, 자재, 완제품의 규격서 (미생물, 입자/엔도톡신/발열성물질 기준에 대한 요건 포함) - 바이오버든 (Bioburden) 관리 (최종여과/최종멸균 공정 직전 기준 설정) - 완제품 무균시험 (무균성 보장의 중요관리조치 중 마지막 단계로 간주) - 무균시험검체 (오염위험 높은 검체 포함), 제조단위 (sub lot)에 대한 무균시험 수행, 무균 충전검체 (초기/말기 검체 포함, 추가검체 포함), 최종 용기 멸균제품 (최악조건의 위치 샘플 포함- 적재위치 중 온도 낮은 곳, 가열 속도 가장 느린 곳 등), 동결건조한 제품 (여러 동결건조 적재물 채취) - 무균검체 외부 표면 오염제거 (과산화수소, 자외선 등) 필요 → pass through에서의 자외선은 표면에대한 균만 효과가 있지 가려진 부분까지는 효과가 없음. - 배치에 대한 품질관리 시험 수행, 성장촉진시험 (Promotion test)수행 (제조소 검출균 포함) - 환경모니터링 및 경향분석 자료 검토 - 신속 미생물 시험법의 밸리데이션